STERENGTH研究[1]是一项双盲、多中心、随机对照研究，在2014年10月30日至2017年6月14日期间，共入组来自22个国家675个中心13 078例ASCVD高危人群（ASCVD高危人群定义为：1. 已有动脉粥样硬化并正接受二级预防治疗，包括累及冠状动脉、外周动脉、颈动脉或主动脉；2. 1型或2型糖尿病患者，男性＞50岁，女性＞60岁，伴有至少1个以下危险因素：长期吸烟、高血压、高敏c反应蛋白（hsCRP）≥2 mg/L或中度蛋白尿；3.男性＞50岁或女性＞60岁伴有1个危险因素：冠心病家族史、长期吸烟、hsCRP≥2 mg/L、肾功能不全或冠状动脉钙化评分大于300）。

 

    所有入组的患者要求至少接受他汀治疗4周，同时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）低于100 mg/dl或已接受最大耐受剂量他汀治疗，以及罹患血脂异常所致动脉粥样硬化。研究剔除30天内有冠脉缺血事件或者正在服用含Ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)）药物或贝特类药物、减肥药物的患者。入组的患者按1：1比例随机分为2组，干预组（n=6539）接受每天4 g的Ω-3脂肪酸（EPA和DHA的混合制剂），对照组（n=6539）以玉米油为安慰剂，分别测定患者基线以及12个月血浆EPA和DPA浓度，平均随访42周，主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠脉再灌注治疗或因心绞痛住院，探讨高剂量Ω-3脂肪酸摄取对心血管残余风险的人群能否进一步降低心血管事件。

 

    研究结果表明高剂量的Ω-3脂肪酸摄入，与安慰剂相比，心血管事件发生率并无统计学差异（HR=0.99，95%CI：0.90~1.09，P=0.84）（图1）。另外，干预组药物引起的不良反应明显高于对照组，以胃肠道不良反应尤为明显；同时，干预组新发房颤的比例显著高于对照组（HR=1.69，96%CI：1.29~2.21，P＜0.001）（图2）。出于安全性及Ω-3脂肪酸治疗的临床效益低等原因提早结束了研究。

 

 

 

 

 

    由于与先前著名的REDUCE-IT研究[2]结果大相径庭，研究者及业界提出了两个截然不同的结果可能的原因：

 

    1、REDUCE-IT研究中所用的安慰剂矿物油使LDL-C增加10.9%及hsCRP增加32.3%，安慰剂的影响是否夸大了EPA的获益，导致假阳性？

 

    2、与STERENGTH研究相比，REDUCE-IT研究中干预组患者服用纯化的EPA，使血浆EPA达到更高的水平，这种高水平的EPA能否解释REDUCE-IT研究中的心血管获益？

 

    3、STERENGTH研究中干预组患者服用的EPA及DHA的混合物，DHA的作用是否干扰了EPA的获益，导致了STERENGTH研究中性的结果？

 

    STERENGTH中研究采用了不对LDL-C及hsCRP产生影响的玉米油作为安慰剂，得出了不同的结论，使得第1点疑虑不攻自破。针对上述EPA水平高低及DHA对结果影响的考虑，STERENGTH研究者进一步进行了事后分析。

 

    STERENGTH研究事后分析[3]中筛选了10 382例有基线及12个月时血浆EPA及DHA浓度数据的患者进行分析，其中接受Ω-3脂肪酸治疗的患者为5175例，接受玉米油安慰剂组的患者为5207例，两组的主要终点事件率分别为11.1%（干预组）和11%（对照组）。研究者将干预组治疗12个月后患者的EPA及DHA水平按三分位法分为3组，服用Ω-3脂肪酸治疗12个月后患者EPA和DHA的中位数分别为89 ug/ml及91 ug/ml，血浆最高三分位组EPA和DHA分别达到151 ug/ml（较基线增加443%）和118 ug/ml（较基线增加68%），该EPA水平与REDUCE-IT研究报道的EPA中位水平（144 ug/ml）相当。可惜的是，血浆最高EPA水平组患者主要终点事件率与安慰剂组终点事件率仍然相似（HR=0.98，95%CI：0.83~1.16，P=0.81）。与此同时，血浆DHA含量最高组的患者心血管事件率亦没有较安慰组增加（HR=1.02，95%CI：0.86~1.20，P=0.85）（图3）。

 

图3. STERENGTH研究中高水平EPA组和DHA组主要终点事件

 

    依据这两项结果得出了两个重要的结论，高血浆EPA水平并未对心血管事件的发生起保护作用，且高血浆DHA水平对心血管事件无害。为了使结论更为可信，研究者不仅分析了EPA和DHA的绝对水平，还从EPA和DHA变化的水平、红细胞中EPA和DHA的水平及一、二级预防亚组进行了敏感性分析，都得出了相似的结论，两组患者的心血管终点事件率并无差异。

 

 

 

    鱼油，到底该不该吃？已经成为数十年来饱受争议的话题。近年来，以更高的标准进行的研究，均未能证实鱼油对心血管患者的显著益处。

 

    2018年，ASCEND研究[4]公布结果，在纳入的15 480例糖尿病患者中，鱼油干预组及橄榄油安慰剂组在平均随访7.4年后，两组心血管主要终点事件无明显差异。

 

    2019年，另一项大型RCT研究，VITAL研究[5]对25 871例心血管一级预防的低危人群中，鱼油对照组和安慰剂组相比，中位随访5.3年后两组患者心血管事件也无明显差异。

 

    对Ω-3脂肪酸拥护者的打击不仅仅止于对减少心血管事件无益处，两项主要结果相悖的REDUCE-IT研究和STERENGTH研究，均提示服用鱼油的人群，新发房颤及鱼油相关的药物不良反应较安慰剂组明显升高[1， 2]，似乎在警示临床医生鱼油对患者的伤害远远超过其治疗效果。

 

    但是，值得我们注意的是，ASCEND研究和VITAL研究均使用EPA和DHA的混合鱼油制剂（460 mg EPA和380 mg DHA）作为治疗药物与安慰剂比较[4， 5]，包括STERENGTH研究所使用的干预药物同样也是EPA和DHA的混合制剂[1]。这使得学者心生疑虑：是否DHA对心血管的危害掩盖了EPA的获益呢？

 

    为此，STERENGTH研究的学者们专门对STERENGTH研究进行了事后分析，结果表明高水平的EPA非心血管的保护因素而高水平的DHA也非心血管的危险因素[3]。然而，正如作者在文中所提及，血浆EPA水平与DHA水平均存在正相关关系（图4），这就意味着高浓度的血浆EPA与高浓度的DHA水平是同时存在的。因此，文中得出的结论EPA不是心血管的保护因素，是否被伴随出现的高水平DHA对心血管的危害所掩盖，这一点尚不能下定论。同样，DHA不是心血管的危险因素，是否被伴随出现的高水平EPA对心血管的保护作用所掩盖，也仍需进一步研究。

 

图4. STERENGTH研究事后分析中血浆EPA和DHA的相关性

 

    这一点似乎也与既往的研究结论不谋而合。使用纯化的EPA鱼油制剂作为观察因素的绝大部分研究，与安慰剂组相比均得出纯化的EPA鱼油对心血管获益的结论，包括日本的2008年的JELIS研究[6]，2018年公布的REDUCE-IT研究[2]以及2020年公布的EVAPORATE研究[7]。综合这些研究结果来看，似乎都在提示EPA对心血管的保护作用，而这种保护作用可能被DHA对心血管的危害所掩盖，导致了假阴性的结果。在STERENGTH研究的事后分析中，也并未对具有高血浆EPA浓度并且低血浆DHA浓度的亚组，以及高血浆DHA浓度而低血浆EPA浓度的亚组进行分析，因此，笔者认为，就目前的研究证据还不足以认为Ω-3脂肪酸完全是弊大于利的，且鱼油引发的房颤及不良反应是否仅仅是高血浆EPA浓度并且低血浆DHA浓度所致的偏倚，仍需进一步研究。

 

 

 

    关于Ω-3脂肪酸的争议仍在继续，就目前的证据而言，断定鱼油弊大于利仍为时尚早。下一步对Ω-3脂肪酸更为细化的分组分析，尤其是对EPA和DHA不同水平的分组分析尤为重要。这是对鱼油该不该使用以及该使用哪一种鱼油的科学问题，探讨其背后的真理，需要迈出关键的一步。

 

    ▼参考文献

 

    1. Nicholls Stephen J，Lincoff A Michael，Garcia Michelle et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA， 2020， 324: 2268-2280.

 

    2. Bhatt Deepak L，Steg P Gabriel，Miller Michael et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.[J] .N Engl J Med， 2019， 380: 11-22.

 

    3. Nissen Steven E，Lincoff A Michael，Wolski Kathy et al. Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk: A Secondary Analysis of the STRENGTH Trial.[J] .JAMA Cardiol， 2021， undefined: undefined.

 

    4. ASCEND Study Collaborative Group，Bowman Louise，Mafham Marion et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus.[J] .N Engl J Med， 2018， 379: 1540-1550.

 

    5. Manson JoAnn E，Cook Nancy R，Lee I-Min et al. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer.[J] .N Engl J Med， 2019， 380: 23-32.

 

    6. Saito Yasushi，Yokoyama Mitsuhiro，Origasa Hideki et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS).[J] .Atherosclerosis， 2008， 200: 135-40.

 

    7. Budoff Matthew J，Bhatt Deepak L，Kinninger April et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial.[J] .Eur Heart J， 2020， 41: 3925-3932.

 

    专家简介

 

 

    黎励文教授 医学博士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学兼职教授，广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三区行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC。

 

    中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会常委，中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委，广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员，广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委，广东省健康管理学会心血管病专业委员会副主委，广东省中西医结合学会心血管病预防专业委员会副主委，广东省医院协会血栓与栓塞性疾病防治管理专业委员会副主委，广东省中医药学会心力衰竭专业委员会第一届委员会副主委。

 

    《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心血管病杂志（网络版）》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家

 

 

    丘伟达，本科毕业于广州医科大学临床医学专业，现硕士就读于南方医科大学内科学（心血管病）方向，目前于广东省人民医院完成住院医师规范化培养，曾以第一作者身份在中华核心期刊发表多篇综述。