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[ESC2009]直接肾素抑制剂从源头抑制RAAS——从有效降压到心肾保护
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 编辑:国际循环网 时间:2010/9/2 13:41:00    加入收藏
 关键字:直接肾素抑制剂 RAAS 阿利吉仑 高血压 降压 心肾保护 

    肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)参与了多种心血管及肾脏疾病发生发展过程的关键环节,如能更优化阻断RAAS,将可以预防及延缓很多疾病的发生及进展。临床上应用的最为广泛的RAAS阻断剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。但是经过研究发现,这两种药物阻断RAAS系统的作用有限。首先,ACEI及ARB的应用可以导致反射性肾素及血浆肾素活性(PRA)升高;其次,ACEI及ARB的应用可以导致血管紧张素(Ang)Ⅱ逃逸,而且随用药时间延长,此种逃逸现象有增加趋势;第三,ACEI及ARB的应用可以导致醛固酮逃逸现象。以上三点决定了ACEI及ARB并不能完全阻断RAAS系统,从而未能得到最佳的降压效果及靶器官保护作用。
 
    直接肾素抑制剂阿利吉仑作用于RAAS的起始步骤,与肾素的活性位点结合, 降低PRA,阻止AngⅠ和AngⅡ的生成;阿利吉仑还可以降低血浆和尿中的醛固酮水平;由此看来,阿利吉仑可以从RAAS源头进行更完全的阻断,减少下游AngⅠ,AngⅡ及醛固酮的生成,故而在有效降压的同时可以获得更好的器官保护作用。


有效降压,阻断心血管事件链于起点

    高血压位于心血管事件链的起点,是所有心血管事件的“罪魁祸首”。平稳、有效的控制血压是降低心血管事件的必由之路。阿利吉仑无论在单独应用还是同其他药物联合应用都表现出了卓越的降压效果。Krone W等比较了阿利吉仑同厄贝沙坦的降压效果,结果显示,阿利吉仑(300 mg,n=75)组12周平均坐位血压下降13.8/7.1 mm Hg,较厄贝沙坦(300 mg,n=66)显著降低(P≤0.001)(图1)。Anderson K等将844例患者随机分为阿利吉仑组和雷米普利组,连续服药12周,阿利吉仑组(n=420)较雷米普利组(n=422)平均坐位血压显著降低(-14/11.3 vs. -11.3/9.7 mm Hg,P<0.01)。

    不同人群的高血压患者其发病机制不尽相同,而不同的降压药物对于不同人群也表现出不同的降压效果,但是阿利吉仑由于其独特的对RAAS源头——肾素的直接抑制作用而在不同人群中均表现出优秀的血压控制效果(图1)。Duprez D等在老年人中的研究结果显示,阿利吉仑的血压控制率显著优于雷米普利(46.3%/39.3%,P<0.05)。Weir MR等在伴有肾功能损伤的患者中开展的研究结果显示,阿利吉仑(300 mg)可以显著降低肾小球滤过率估算值(eGFR)≥60 ml/min/1.73m2患者的血压(-14.9/11.2 mm Hg)。

 
图1 阿利吉仑有效降低各患者人群血压


降低PRA,减少临床事件发生

    PRA是RAAS激活的上游标志,其水平增高同很多心血管事件相关,包括心肌梗死(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、心源性死亡以及全因死亡。SAVE研究(n=534)亚组分析显示,心肌梗死后12天PRA水平同再发MI(RR 1.3,95%CI:0.7~2.4)、重症心力衰竭(RR 2.0,95%CI:1.3~3.2)、总心血管死亡(RR 1.6,95%CI:1.0~2.5)、复合心血管终点(RR 1.6,95%CI:1.2~2.3)显著相关(图2)。Val-HeFT研究(n=4300)亚组分析结果显示,基线PRA水平(≥5.26 ng/ml/h)同全因死亡率及心血管发病率/死亡率复合终点相关。Alderman研究结果显示,具有两个或两个以上危险因素的患者,高PRA与低PRA相比,MI发生率增加4.2倍,PRA水平每升高2个单位,MI发生率总体增加25%。由此可见,PRA是心血管事件的重要独立预测因子,降低PRA,可降低心血管事件的发生。

 
图2 MI后12天PRA水平同临床事件显著相关

    Calhoun D等研究结果显示,单独服用阿利吉仑150 mg(n=42)PRA下降65%,单独服用氢氯噻嗪25 mg(n=38)PRA升高72%,联合服用阿利吉仑150 mg及氢氯噻嗪25 mg(n=36)PRA下降46%。Uresin Y等研究结果显示,服用阿利吉仑(n=79)PRA下降66%(P<0.001),服用雷米普利(n=74)PRA增加106%(P<0.001),同时服用阿利吉仑和雷米普利(n=75)PRA下降48%(P<0.001)。 Oparil S等研究结果显示,服用阿利吉仑300 mg(n=51)PRA下降73%(P<0.0001),服用缬沙坦320 mg(n=59)PRA升高160%(P<0.001),联合服用阿利吉仑/缬沙坦300/320 mg(n=60)PRA下降44%(P<0.0001)(以上数据均为服药后8周同基线PRA比较)。

    以上研究结果均显示阿利吉仑从RAAS源头阻断肾素,不但可以降低PRA水平,而且可以中和由氢氯噻嗪、ACEI及ARB所致的PRA升高(图3),从而保护靶器官,有可能进一步降低临床心血管事件。

 
图3 阿利吉仑能够中和由刺激肾素分泌药物诱导的PRA升高


降低临床中间终点事件,保护心肾

    临床研究中经常选择一些实验室或临床的中间终点作为研究目的,包括高血压患者的左室肥厚、糖尿病肾病的蛋白尿、左室重塑和心肌梗死和心衰后的利钠肽水平等,这些指标的异常最终经病理生理机制会影响临床预后。若能通过治疗来改变中间终点,将显著改善临床预后,取得靶器官保护作用。

    AVOID研究纳入了599例接受氯沙坦100mg和最佳抗高血压药物治疗的糖尿病患者,随机分为阿利吉仑组和基础治疗组,随访6个月,阿利吉仑(300 mg/d)组较基础治疗组平均尿白蛋白/肌酐(UACR)下降20%(P<0.001)。此研究显示,阿利吉仑通过降低中间终点UACR水平而发挥了肾脏保护作用。ALOFT研究纳入了302例接受标准治疗的心力衰竭(HF)患者,随机分到阿利吉仑组和标准治疗组,随访12周,脑利钠肽(BNP)水平阿利吉仑(150 mg/d)组下降幅度是标准治疗组的5倍(-61% vs. -12.2%,P=0.016)。阿利吉仑组尿醛固酮水平和PRA均较安慰剂组显著下降(分别为-9.2% vs. -7.0%,P<0.02;-5.7% vs. -1.0%,P<0.0001)。此研究显示,阿利吉仑不但有很好的安全性和耐受性、而且通过降低中间终点血浆BNP、PRA及尿醛固酮水平而发挥了心脏保护作用(图4)。ALLAY研究纳入465例明确诊断左室肥厚的患者,随机分为阿利吉仑组、氯沙坦组和阿利吉仑/氯沙坦组,随访36周,阿利吉仑组左心室体积指数(LVMI)下降5.4%(P<0.0001),氯沙坦组LVMI下降4.7%(P<0.0001),阿利吉仑/氯沙坦组LVMI下降6.4%(P<0.0001)较氯沙坦单药治疗组多降低20%。因此,阿利吉仑单独或联合氯沙坦可以显著降低高血压患者LVMI,有效阻断左室肥厚进展。

 
图4 阿利吉仑显著降低PRA、血浆BNP和尿醛固酮

    直接抑制肾素阿利吉仑是近十年来唯一创新作用机制的抗高血压药物。正如上述循证数据所示,阿利吉仑直接抑制RAS的起始步骤,降低血浆PRA水平,发挥了显著的降压作用及卓越的靶器官保护作用。目前,全球正在进行中的ASPIRE HIGHER研究是评价阿利吉仑的器官保护作用的里程碑式研究,共纳入35 000例高血压患者,包括老年、糖尿病肾病、急性/慢性心力衰竭和心血管高危患者。它将在现有证据基础上,进一步证明目前惟一的直接肾素抑制剂——阿利吉仑的靶器官保护作用,从而将为临床改善患者预后提供一种新的治疗手段,开辟降压及靶器官保护的新篇章。

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