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【ESC2017】CHANGE DAPT研究挑战指南:新一代DES/ACS患者由氯吡格雷转换为替格瑞洛可显著增加临床不良事件风险
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 编辑:国际循环网 时间:2017/9/5 10:33:02    加入收藏
 关键字:CHANGE DAPT研究 新一代DES/ACS 氯吡格雷 替格瑞洛 

编者按:关于急性冠状动脉综合征(ACS)患者双联抗血小板治疗(DAPT)中P2Y12受体抑制剂的选择,最新欧美指南推荐替格瑞洛优于氯吡格雷。而在真实世界中遵循该指南推荐的ACS患者预后是否有所改善?本届ESC上公布的CHANGE DAPT研究结果令人惊讶:在应用新一代药物洗脱支架(DES)的ACS患者中,DAPT方案由氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗1年后,与接受氯吡格雷治疗者相比,其净不良临床和脑血管事件(NACCE)以及大出血风险均显著增加!这无疑对现行欧洲指南推荐的DAPT方案提出了严重挑战,这种巨大差异的背后原因值得进一步深思和探究。

    研究背景和目的

    最新欧洲指南对DAPT方案中替格瑞洛的优先推荐主要是基于PLATO研究数据。但PLATO研究入选患者中有35%没有接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI),接受了PCI的患者中60%以上应用裸金属支架,而其余患者则应用的老一代药物洗脱支架[Wallentin et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57]。这与目前真实世界中的ACS治疗情况存在明显差异。为此,荷兰Medisch Spectrum Twente医院Paolo Zocca及其同事开展了一项观察性研究(CHANGE DATP,NCT03197298 ),在应用新一代DES的ACS患者中评估了DAPT治疗方案按指南推荐从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗1年的临床预后。

    研究方法

    这是一项研究者发起、前瞻性、真实世界研究,纳入2062例接受新一代DES的连续PCI患者。DAPT方案的更换以2014年5月1日为分界点,在此之前以氯吡格雷为主(n=1009),在此之后以替格瑞洛为主(n=1035)。主要终点为随访1年后净不良临床和脑血管事件[全因死亡、任何心肌梗死、卒中或大出血(BARC 3型或5型和/或TIMI大出血)]。

    研究结果

    1年随访率高达99.3%。结果显示,随访1年后,替格瑞洛组主要终点(NACCE)发生率显著高于氯吡格雷组(7.8% vs. 5.1%),倾向性评分校正后的HR为1.75(95% CI:1.20~2.55,P=0.003)(图1)。对主要终点的单独成分进行分析发现,替格瑞洛组NACCE风险升高主要源自大出血风险显著增加(2.7% vs. 1.2%),倾向性评分校正后的HR为2.75(95% CI:1.34~5.61,P=0.01)(图2)。灵敏度分析证实,在倾向性评分校正后,替格瑞洛组大出血的1年累计发生率显著高于氯吡格雷组(2.7% vs. 1.1%,P=0.01)。两组在心脏性死亡、心肌梗死或卒中风险以及支架血栓风险方面无差异。

  

  图1. 主要终点:替格瑞洛NACCE风险显著高于氯吡格雷

    图2. 替格瑞洛大出血风险显著高于氯吡格雷

    研究结论及讨论

    CHANGE DATP研究得出结论,与以氯吡格雷为主的DAPT治疗期间相比,以替格瑞洛为主的DAPT治疗期间ACS/PCI患者净临床和脑血管不良事件风险显著升高,且未观察到缺血性事件风险的降低。这是第一项评估指南推荐的DAPT方案变化对真实世界中患者预后影响的研究,且该研究中所有ACS患者均接受新一代DES的PCI治疗。结果出乎意料,在遵循欧洲指南推荐转换为更强效的P2Y12受体抑制剂治疗后,患者预后不仅没有改善,反而更加恶化。这样的结果令人警觉,也促使我们对相关循证医学证据进行反思和深入分析。

    实际上,2017年新发表的TOPIC研究也得出了与本研究相一致的结果。这项法国临床随机对照研究显示,ACS后1个月时患者由新型P2Y12受体抑制剂+阿司匹林治疗转换为氯吡格雷+阿司匹林治疗1年可使主要终点(死亡、紧急血运重建、卒中、BARC出血≥2)风险显著下降52%(P<0.01),且该获益主要源自出血风险的显著降低,幅度达70%(P<0.01),同时不增加缺血风险[Cuisset T, et al. Eur Heart J. 2017 May 16. doi:10.1093/eurheartj/ehx175.]。这与CHANGE DATP研究结果高度一致,令人质疑新型P2Y12受体抑制剂的有效性和安全性是否真的优于氯吡格雷?

    PLATO研究是支持替格瑞洛优于氯吡格雷的最主要循证医学证据,此外瑞典大规模注册研究SWEDEHEART也取得了与PLATO研究相似的结果。但对SWEDEHEART研究进一步分析发现,该研究中替格瑞洛组出血和死亡低风险的患者比例更高,且接受血管造影和PCI治疗的患者也更多,这些因素均有可能会对预后产生影响,导致结果更有利于替格瑞洛[Sahlén et al. Eur Heart J 2016; 37:3335-3342,Sahlén et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016;2:5-12]。

    CHANGE DATP研究和TOPIC研究均显示,大出血风险增加是导致替格瑞洛不良预后的主要因素。尤其值得注意的是,在CHANGE DATP研究中,替格瑞洛组患者更多接受经桡动脉PCI(44.6% vs. 17.7%,P<0.001),更少使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(24.7% vs. 43.7%,P<0.001),质子泵抑制剂(PPI)的使用率也更高(55.1% vs. 42.6%,P<0.001),以上三个因素均可有助于降低出血风险,但尽管如此,替格瑞洛组大出血风险仍显著高于氯吡格雷组,这提示大出血风险可能是替格瑞洛的一个重要安全性问题。

    最后,我们应注意到,由于CHANGE DATP研究入选患者均为接受了PCI的ACS患者, 因此该结果不能推广至所有ACS患者、尤其是那些没有接受PCI的患者。尽管如此,该真实世界研究结果仍为我们探索不同DAPT方案之间的优劣提供了重要证据。从目前证据来看,关于DAPT治疗中P2Y12受体抑制剂的选择仍需谨慎,新版欧洲指南推荐的优选替格瑞洛方案仍有待商榷。

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