权威指南更新对PCSK9抑制剂应用的影响
瑞士日内瓦大学医院的François Mach教授以“新的ESC/EAS LDL-C指南发布1年后，对PCSK9抑制剂有何影响”为主题进行演讲。Mach教授指出，患者暴露于LDL-C的时间越久，心血管疾病的累积风险就越高，因此应尽早降LDL-C治疗。
Mach教授分析和回顾了多项降低LDL-C带来心血管疾病获益的临床研究，如PCSK9抑制剂依洛尤单抗的临床III期FOURIER研究就显示，LDL-C水平越低，患者的心血管疾病风险下降程度越多，且随访显示在他汀基础上加用依洛尤单抗安全性好，不会导致严重不良事件和停药发生率升高[1]。
基于以上证据，2019 ESC/EAS血脂异常管理指南在降脂靶目标、新型降脂药物使用、极高危人群降脂治疗方案等方面，均有较大幅度的更新，PCSK9抑制剂的使用空间更大。
Mach教授指出，降低LDL-C治疗应遵循三大基本原则：1）降低LDL-C带来的心血管疾病风险相对获益，与LDL-C的绝对降幅有关；2）LDL-C降得越低越好，使用他汀类药物、依折麦布或PCSK9抑制剂将LDL-C降至1.4 mmol/L以下是安全且有效的；3）降LDL-C治疗方案应基于患者心血管危险度和基线LDL-C水平而定。
2019 ESC/EAS血脂异常管理指南的更新，也围绕着上述三大原则进行。首先在定义患者心血管危险度方面，糖尿病伴有靶器官损害，或有至少3项主要心血管危险因素，严重慢性肾病（eGFR<30 mL/min·1.73 m2）及有ASCVD或伴有任一主要危险因素的家族性高胆固醇血症（FH）患者，均被纳入极高危组。
而在降脂目标方面，ESC/EAS血脂异常指南将目标降得更低，对于极高危的冠心病患者，指南I级推荐一级和二级预防均需实现LDL-C较基线水平降低≥50%，且LDL-C应降至<1.4 mmol/L，高危患者也I级推荐LDL-C较基线水平降低≥50%，且LDL-C应降至<1.8 mmol/L。
若使用他汀或依折麦布治疗后，极高危患者（包括极高危FH患者）仍不能达到以上降脂目标，指南推荐应考虑联合PCSK9抑制剂治疗，而ACS患者在事件发生4~6周后，在治疗未达到降脂目标的情况下，应考虑尽早联合使用PCSK9抑制剂[2]。
指南还评价了现有降脂治疗降低LDL-C的平均水平，如PCSK9抑制剂联合他汀或依折麦布，能使LDL-C水平较基线降低75%甚至更多。
最后Mach教授指出，未来的降脂治疗中，依洛尤单抗等PCSK9单抗类抑制剂的使用会越来越多，以帮助更多患者达到降脂目标。小干扰RNA类PCSK9抑制剂、反义寡核苷酸类等药物，则有望进一步实现“及早治疗、积极治疗、联合治疗”的降脂治疗新概念。
PCSK9抑制剂应用受益最大的患者群体
荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Erik Stroes教授以“PCSK9抑制剂应用五年后，哪一类患者受益最大？”为主题，介绍了真实世界中PCSK9抑制剂应用的经验。Stroes教授指出，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在临床试验中，均将患者的LDL-C水平较基线降低了约60%，带来了心血管风险方面约20%的相对降幅获益[3]。
而以上临床试验的随访也显示，不使用PCSK9抑制剂的对照组患者，主要心血管事件年均发生率约为2.5-5%，即他汀和依折麦布治疗后，仍有较高的残余心血管事件风险。即使在心血管事件后能较好的依从他汀治疗，欧洲患者只有约1/5能够达到LDL-C<1.8mmol/L的降脂目标[4]。FH患者的长期随访也证实，尽早开始降脂治疗，可明显降低心血管事件风险[5]，因此临床实践中对降脂疗法仍有迫切需求。
2019EAS年会另一项荷兰真实世界研究也显示，有约80%的患者能在治疗两年后，继续依从PCSK9抑制剂治疗，这体现了治疗的良好安全性[6]。而基于历史研究数据及FOURIER研究的亚组分析，最需要PCSK9抑制剂治疗的患者群体主要为合并糖尿病的冠心病（CHD）患者、有心肌梗死（MI）发作史的患者、FH患者等极高危群体，或LDL-C负荷较高的患者[4]。
Stroes教授指出，临床实践应基于患者LDL-C水平和风险因素，选择是否采用PCSK9抑制剂治疗。目前由于降脂、降糖、抗凝药物都体现了降低心血管风险的获益，对高危患者的管理应综合评估各项风险因素，选择最合适的治疗用药，未来则通过biomarker对患者危险因素精准判断，进一步实现个体化治疗。
PCSK9抑制剂在真实世界中的使用更加广泛
英国伦敦帝国理工学院的Kausik Ray教授以“缩短应用间隔：PCSK9抑制剂在日常实践中的作用”为主题进行报告，分析PCSK9抑制剂的指南推荐应用范围与临床实践中的差异。Ray教授指出，2019ESC/EAS血脂异常管理指南调整降脂目标，对降脂治疗提出了更高的要求，且LDL-C水平降低越多，心血管获益越多。
2018年一项英国研究显示，临床实践中存在显著的降脂治疗依从性差、治疗不足等问题，在治疗起始后3-6年，患者的心血管事件发生显著增多，因此改善患者对治疗的依从性或采用更有力的降脂治疗，均可降低患者的心血管事件风险[7]。
用药效果不佳、患者依从性差、治疗不够强力，已成为心血管预防的世界性问题。与十年前相比，大剂量他汀等治疗手段的进步，使患者的LDL-C水平下降约30-50%，但仍不足以有效降低心血管事件风险。
随着2019ESC/EAS指南提出更高的降脂目标，达标患者的比例进一步下降，因此真实世界数据显示，PCSK9抑制剂治疗患者的LDL-C基线水平达到约3.9 mmol/L，比指南推荐的治疗阈值（3.6 mmol/L）更高。Ray教授指出，这事实上使PCSK9抑制剂的治疗范围，较指南推荐的高危/极高危人群更广。
专家点评
张力教授指出，本次研讨会进一步明确了新指南更新后，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在临床降脂治疗中的地位提升，降低LDL-C水平能显著降低高危/极高危患者的心血管事件风险。因此符合适用范围的患者，应尽早接受PCSK9抑制剂治疗作为一级或二级预防，临床医生则应注意患者的治疗依从性，以确保治疗获益。
专家简介
张力主任医师，教授，博士生导师。英国伦敦大学国王学院（King’s College London）博士。上海交通大学医学院附属新华医院心血管二科科主任，兼新华医院心血管发育与再生研究所副所长。美国心脏病学院专家会员（FACC）和欧洲心脏病学会专家会员（FESC），卫生部心血管疾病介入诊疗培训基地（冠心病介入）导师，日本JCS和CCT、韩国JCR等国际心血管大会的国际主席团成员。中国医师协会心血管医师分会常务委员，中华医学会心血管病分会青年委员，中国卒中学会心血管病分会委员，中国医疗器械行业协会心脑疾病介入治疗产业分会副秘书长，中国病理生理学会转化医学工作委员会常委、心血管专业委员会青委会副主委，国家自然科学基金评审专家，欧盟研究基金会（European Research Council）和欧洲HFSP生命科学研究基金海外评审专家。《Circulation (中文版)》、《Cardiology Plus》、《中华心血管病杂志》和《中国医学前沿杂志》编委等。长期致力于冠心病基础与临床转化研究，是心血管病领域全国知名专家，临床主攻方向为介入心脏病学，擅长复杂冠脉病变如慢性闭塞、严重钙化病变的介入治疗。每年主刀完成心脏介入手术1000例以上。主要科研方向为干细胞与血管疾病转化医学研究，近年来共发表SCI收录论文50余篇，其中以第一作者或通讯作者（含共同）在Circulation、Circulation Research、Arterioscler Thromb Vasc Biol.等国际学术期刊发表论文40余篇，SCI期刊他引1178次。先后主持国家自然科学基金7项，包括重点项目1项、血管重大研究计划重点集成和培养项目各1项。第一完成人的研究成果获中华人民共和国教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖。个人荣获第一届中华医学会心血管病学菁英临床科研创新奖、2016年姜必宁奖-杰出青年心脏论文奖等多项荣誉奖项。
▼参考文献
1. Giugliano R P， Pedersen T R， Park J G， et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-Cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial[J]. The Lancet， 2017， 390(10106): 1962-1971.
2. Mach F， Baigent C， Catapano A L， et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)[J]. European Heart Journal， 2020， 41(1): 111-188.
3. Sabatine M S， Giugliano R P， Keech A C， et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine， 2017， 376(18): 1713-1722.
4. Kotseva K， Wood D， De Bacquer D， et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle， risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries[J]. European Journal of Preventive Cardiology， 2016， 23(6): 636-648.
5. Luirink I K， Wiegman A， Kusters D M， et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia[J]. New England Journal of Medicine， 2019， 381(16): 1547.
6. Stoekenbroek R M， Hartgers M L， Rutte R， et al. PCSK9 inhibitors in clinical practice: delivering on the promise?[J]. Atherosclerosis， 2018， 270: 205-210.
7. Khunti K， Danese M D， Kutikova L， et al. Association of a combined measure of adherence and treatment intensity with cardiovascular outcomes in patients with atherosclerosis or other cardiovascular risk factors treated with statins and/or ezetimibe[J]. JAMA Network Open， 2018， 1(8): e185554-e185554.